近日在年圣安东尼奥乳腺癌在线研讨会(SanAntonioBreastCancerVirtualSymposium)上公布了新型口服靶向抗癌药Kisqali(ribociclib)联合内分泌疗法治疗乳腺癌III期MONALEESA-7研究的最新总生存期(OS)结果。值得一提的是，这是激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性(HR+/HER2-)绝经前女性转移性乳腺癌患者中报告的有史以来最长的生存数据：中位随访53.5个月，Kisqali+内分泌治疗的患者中位OS接近5年(58.7个月)。
绝经前女性的转移性乳腺癌在生物学上是独特的，更具侵略性，是20-59岁女性癌症死亡的主要原因。MD安德森癌症中心乳腺医学肿瘤学主任DebuTripathy医学博士表示：“Kisqali帮助转移性乳腺癌患者生存更久的这些长期数据是非常引入注目的，并强调了我们在治疗这种疾病方面取得的进展，到目前为止，转移性乳腺癌女性估计的中位生存期只有3年。”
诺华肿瘤学总裁SusanneSchaffert博士表示：“我们很自豪能够提供CDK4/6抑制剂在年轻女性患者中近5年的、有史以来最长的中位总生存益处。我们的愿景是开发能让患者尽可能长寿的治疗方法，绝经前转移性乳腺癌年轻女性通常具有更严重的疾病和独特的需求，这些同类最佳的(best-in-class)的数据将帮助我们实现这一愿望。”
图丨新型口服靶向抗癌药Kisqali
Kisqali是一种口服靶向性CDK4/6抑制剂，能够选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。细胞周期失控是癌症的一个标志性特征，CDK4/6在许多癌症中均过度活跃，导致细胞增殖失控。CDK4/6是细胞周期的关键调节因子，能够触发细胞周期从生长期(G1期)向DNA复制期(S1期)转变。在雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌中，CDK4/6的过度活跃非常频繁，而CDK4/6是ER信号的关键下游靶标。临床前数据表明，CDK4/6和ER信号双重抑制具有协同作用，并能够抑制G1期ER+乳腺癌细胞的生长。
截至目前，Kisqali已获全球70多个国家批准，Kisqali是拥有最大规模的一线临床试验证据的CDK4/6抑制剂，证实与单用内分泌治疗相比具有一致和持续的疗效。Kisqali已在2个不同患者群体的III期试验中显示出在统计学上显著改善总生存期，包括：绝经前女性和绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。
目前，诺华正在调查Kisqali在早期乳腺癌中的治疗潜力，以继续重构乳腺癌的临床治疗。该公司正在与临床癌症研究组织——肿瘤转化研究(TRIO)合作开展III期临床研究NATALEE，调查Kisqali联合内分泌疗法辅助治疗HR+/HER2-早期乳腺癌患者。
目前乳腺癌靶向治疗药物有五类
一、抗HER2靶向治疗
HER2阳性是确定靶向治疗患者的主要指标。检查方式有：免疫组化检测(IHC检测)与荧光原位杂交技术(FISH技术)。
抗HER2治疗药物主要有3类：
第1类是单克隆抗体，包括曲妥珠单抗和帕妥珠单抗。
第2类是小分子酪氨酸激酶抑制剂，代表药物为拉帕替尼。
第3类药物为单克隆抗体和化疗药的偶联体，代表药物为抗体偶联药物曲妥珠单抗-emtansine(TDM1)
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二、针对VEGF靶点的药物
血管内皮生长因子(VEGF)是血管生成的关键因素，而血管新生是导致肿瘤发生、发展、转移的主要原因，因此，靶向血管新生的治疗也是乳腺癌治疗的重要策略之一。
目前，可应用于乳腺癌的抗血管新生药物包括：靶向VEGF的贝伐单抗和靶向血管内皮细胞生长因子受体2(VEGFR2)的雷莫卢单抗，以及多靶点的索拉非尼和舒尼替尼。
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三、针对mTOR的药物
依维莫司是mTOR靶蛋白的抑制剂，大量研究证明，依维莫司通过抑制PI3K/AKT/mTOR通路活性，逆转芳香化酶抑制剂耐药。依维莫司联合曲妥珠单抗应用于HER-2阳性乳腺癌能够逆转曲妥珠单抗的耐药性，同时增强曲妥珠单抗的抗肿瘤活性。
对于芳香化酶抑制剂治疗失败的绝经后晚期乳腺癌病人，换用其他内分泌药物联合依维莫司将成为逆转内分泌治疗耐药的新策略。年7月FDA批准依维莫斯用于治疗激素受体阳性、HER-2阴性绝经后晚期乳腺癌患者。
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四、针对CDK4/6抑制剂
周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)是一类丝氨酸(Ser)/苏氨酸(Thr)激酶，通过与细胞周期素D结合，从而调节细胞由G1期向S期转换。
帕博西尼(palbociclib)是一种CDK4/6抑制剂，能够抑制CDK4/6，从而阻断肿瘤细胞增殖。Ⅱ期研究结果显示，帕博西尼联合来曲唑对比单药来曲唑一线治疗绝经后ER阳性、HER2阴性晚期乳腺癌病人，PFS显著获益(20.2个月vs.10.2个月，P0.)。
五、针对BRCA1/2突变的PARP抑制剂
聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)通过影响DNA损伤修复，造成DNA损伤累积，最终诱导肿瘤细胞凋亡。在三阴性乳腺癌(TNBC)中，由于BRCA1/2常缺陷或突变，PARP抑制剂(PARPI)能抑制BRCA1/2介导的同源重组DNA修复，达到促进肿瘤细胞凋亡的目的，从而可增强放疗以及烷化剂和铂类化疗药物的疗效。
目前，iniparib、veliparib和olaparib作为PARP抑制剂的代表均在进行相关的临床试验。
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总之，随着分子生物学的发展，乳腺癌已经进入靶向治疗时代，我们期待有更好更有效的药物出现造福乳腺癌患者。
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