北京主治皮炎医院 http://pf.39.net/bdfyy/bdfzj/210410/8833134.html遗传性肿瘤的Panl检测已广泛用于癌症的风险评估,然而这种测试产生的变异的分类方法还没有得到深入研究。为了确定扩大基因检测panl至非乳腺癌/卵巢癌基因或非癌症易感基因是否带来临床效益，年5月发表于HumanGntics的文献“EvaluationofACMG-Guidlin-BasdVariantClassificationofCancrSuscptibilityandNon-Cancr-AssociatdGnsinFamilisAffctdbyBrastCancr”利用ACMG指南的变异分类方法来评估临床的效用性；该研究分析了个基因组成的panl，包括肿瘤和非肿瘤的相关基因。研究人员对个乳腺癌/卵巢癌家庭的名个体进行全基因组测序（WES），确定了个基因的个变异，致病变异与可能致病变异在26个家庭的25个乳腺癌易感基因中被确定，其中11%无BRCA1/2变异。此外，95％的个人至少有一个VUS，这些数据支持ACMGVariant-Classification指南在临床中的应用。扩大至乳腺癌/卵巢癌特异性基因之外的多基因检测大大增加了结果的复杂性。
本文常见缩写：
AD：与常染色体显性遗传易感性相关基因
AR：与常染色体隐性遗传易感性相关基因
LP：可能致病
P：致病
VUS：意义不明变异
B：良性
LB：可能良性
下面我们具体看看该研究基于ACMG的变异分类方法对个基因的评估在乳腺癌患者中的情况：
下图所示为在特定的数据库中发现的符合ACMG5级分类的变异情况，在这些已知基因中大部分是无数据状态（灰格NOData）：
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下图所示为导致临床相关的变异体情况，即可能致病或致病的所有基因是截短变异，其中功能丧失是发病的机制。
下图所示：在所有的个基因中发现了个变异。乳腺癌的22个基因中出现了个变异，无论哪一个分层，我们都可以看到VUS的比例非常高。
无BRCA1/2变异的个家庭中的人的致病及可能致病的情况如下图：
无BRCA1/2突变的致病及可能致病的家庭分别按照三个主要的入选标准：有家族性乳腺癌病史（FBC），早发性乳腺癌病史（EOBC），乳腺癌及卵巢癌病史(Br/Ov)伴随高危乳腺癌易感基因ATM或CHEK2突变。（如下图）
如下图所示我们可以看到，非高风险的乳腺癌易感基因中致病及可能致病的比例与高风险乳腺癌易感基因类似，但VUS比例显著增加。这就给我们的遗传咨询带来了挑战。
如下图所示：95%的患者至少携带一个意义不明的变体。
如下图所示：每个个体的检测结果都携带至少五个或更多意义不明变体。研究分析强调了遗传检测和咨询的复杂性，基因检测确定了更多的突变体，对于大部分的不明变体—VUS，临床医生不知如何处置。
参考文献：
1.Maxwlltal.EvaluationofACMG-Guidlin-BasdVariantClassigficationofCancrSuscptibilityandNon-CancrAssociatdGnsinFamilisAffctdbyBrastCancr.HumGnt;98,-
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