北京哪些酒渣鼻医院好 http://m.39.net/pf/a_8733705.html北京哪里酒渣鼻医院好 http://m.39.net/pf/a_8733705.html李健斌博士后
医院肿瘤医学部
CSCO乳腺癌专家委员会委员
《TBCR》ManagingEditor
HER2阳性是乳腺癌的重要亚型，约占乳腺癌总人群的20%，曲妥珠单抗是HER2阳性患者重要治疗药物，随着临床研究以及医保*策的推动，HER2阳性患者已经从曲妥珠单抗走进了曲帕双靶时代。在曲妥珠单抗治疗后，患者应该如何选择？国外NCCN指南推荐将T-DM1作为优选治疗，拉帕替尼联合卡培他滨作为次选治疗。但T-DM1在国内尚不可及，而CSCOBC指南始终秉承基于产品的循证医学证据、兼顾药物可及性和医保因素、结合中国专家意见的原则，为我国乳腺癌患者提供最佳的治疗方案。CSCO指南将1A类证据，和部分专家共识度高、且在中国可及性好的2A类证据，作为Ⅰ级推荐；1B类证据，和部分在中国可及性欠佳、但专家共识度较高的2A类证据，作为Ⅱ级推荐；对于某些临床上习惯使用，或有探索价值的诊治手段，虽然循证医学证据相对不足，但是专家组意见认为可以接受的，作为Ⅲ级推荐。因此在曲妥珠单抗治疗后的靶向治疗选择中，有着有别于国外指南不一样的推荐。
图1：PHENIX研究推动吡咯替尼上市并纳入CSCOBC指南
图2：PHOEBE研究奠定了吡咯替尼联合卡培他滨在曲妥珠单治疗后的地位
吡咯替尼作为国产小分子络氨酸激酶抑制剂，在乳腺癌领域发挥了重要作用。II期临床研究对比了拉帕替尼联合卡培他滨和吡咯替尼联合卡培他滨的疗效，验证了吡咯替尼的优效性。PHENIX研究和PHOEBE研究都是由中国学者发起的吡咯替尼III期临床研究，其结果显示在既往接受曲妥珠单抗、紫杉类和（或）蒽环类治疗之后的晚期乳腺癌患者，吡咯替尼联合卡培他滨可以提高患者的PFS和客观有效率，吡咯替尼联合卡培他滨方案也成为中国原创的标准二线治疗方案。此外，PHENIX研究中，还包含了部分吡咯替尼单药治疗，这也为吡咯替尼单药治疗提供了证据支持。年吡咯替尼纳入医保范围，该方案成为CSCOBC指南中曲妥珠单抗治疗后的I级推荐。EGF研究是在卡培他滨治疗基础上增加了拉帕替尼，结果显示，拉帕替尼联合卡培他滨较单药卡培他滨可延长疾病进展时间。EMILIA研究证实，相对于拉帕替尼联合卡培他滨，单药T-DM1治疗有更显著的PFS和OS获益。尽管目前没有直接的头对头研究，对比吡咯替尼和T-DM1的疗效，但考虑到药物的可及性和经济效应，CSCOBC指南将T-DM1作为曲妥珠单抗治疗后的II级推荐，而拉帕替尼作为次于T-DM1方案的II级推荐治疗。NALA研究显示，对于既往接受过≥2种靶向治疗的转移性HER-2阳性乳腺癌患者，奈拉替尼联合卡培他滨相较拉帕替尼联合卡培他滨可显著延长了2.2个月的PFS，达到统计学差异。与此同时，奈拉替尼对脑转移有更好的控制，能延迟出现有症状脑转移需要干预的时间，因此，奈拉替尼成为目前抗HER2治疗失败后的选择之一。包括吡咯替尼、拉帕替尼、奈拉替尼在内的络氨酸酶抑制剂（TKI）联合其他化疗也成为曲妥珠单抗治疗后的III级推荐方案之一。此外，DESTINY-Breast01研究显示，新型抗偶联药物DS-（Trastuzumabderuxtecan）在晚期乳腺癌患者中显示出明显临床获益，在既往已经接受过中位6线的患者中，在使用DS-药物后，中位PFS能够达到16.4个月。DS-也获得FDA加速审批，用于接受过两种及以上抗HER2靶向药物治疗的HER2阳性晚期乳腺癌。但考虑到这类药物在国内的可及性，专家组鼓励患者积极参与这类新型抗偶联药物相关临床研究。目前国内外还有多款ADC新药正在研发或开展临床研究过程中，这也将会给乳腺癌患者带来更多治疗选择。HER2CLIMB研究探索了图卡替尼联合曲妥珠单抗加卡培他滨用于经曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1治疗后HER2阳性晚期乳腺癌的疗效和安全性分析。结果显示图卡替尼显著改善患者的PFS和OS，特别是对于脑转移患者，显著降低了疾病进展或死亡风险。这些新型靶向药物，给HER2阳性患者带来了更多治疗选择。此外，版CSCOBC指南中也指出，对于激素受体阳性、HER2阳性复发转移性乳腺癌，优先考虑抗HER2药物联合化疗，部分不适合化疗或进展缓慢的患者也可考虑联合内分泌治疗。MonarchHER研究纳入了至少接受2种抗HER2治疗、未接受过CDK4/6抑制剂和氟维司群的晚期乳腺癌患者，结果显示与标准化疗加曲妥珠单抗相比，CDK4/6抑制剂阿贝西利联合+曲妥珠单抗+氟维司群显著改善了抗HER2治疗失败的HER2+/ER+晚期乳腺癌患者的PFS，同时显示出可耐受的安全性。除了临床研究以外，真实世界研究数据也为我们的治疗选择带来新证据。在国内靶向抗HER2药物仅有曲妥珠单抗和拉帕替尼可及的前提下，CSCOBCRWS研究探索了HER2阳性患者曲妥珠单抗治疗失败后二线抗HER2治疗优化。该研究收集了例曲妥珠单抗进展后的治疗选择，包括78名停用靶向治疗、名继续曲妥珠单抗和名换用TKI的患者。根据PFS曲线看，更换TKI患者预后最佳，而继续曲妥珠单抗也优于停用任何靶向治疗的患者。在此基础上，RWS研究进一步验证了在曲妥珠单抗治疗失败后，LX方案是优于继续使用曲妥珠单抗的方案，为曲妥珠单抗失败后的治疗优化，提供了更多数据支持。RWS研究则是探索了拉帕替尼治疗失败后，吡咯替尼对比换用T-DM1的差异，结果显示吡咯替尼较T-DM1显示出更好的临床疗效，在既往拉帕替尼获益、无肝转移的患者中，吡咯替尼获益更为显著。考虑到难以组织一项头对头研究，对比一种TKI治疗失败后，换用另一种TKI还是T-DM1，这项真实世界研究也为TKI治疗失败后的选择提供更多数据。
图3：HER2阳性晚期乳腺癌的诊疗策略（引自TranslationalBreastCancerResearch杂志）
总之，在后曲妥珠单抗时代，优先推荐吡咯替尼联合卡培他滨，也可采用T-DM1治疗，吡咯替尼单药或联合其它化疗、拉帕替尼联合卡培他滨也是可选方案。曲妥珠单抗及TKI治疗失败患者的后线抗HER2治疗，目前临床中并无标准，专家建议结合患者既往靶向药物使用和获益情况合理决策，可选择的方案有：T-DM1；DS；更换另一类TKI药物；H+P双靶联合其它化疗。
作者
医院肿瘤医学部李健斌
来源：CSCO乳腺癌高峰论坛
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